マンシーニは1924年4月オハイオ州クリーブランド生まれ。幼い頃からピッコロを習い、続いて、様々な楽器を習得していく。ハイスクール卒業後、ジュリアード音楽院に進学。その後、テックス・ベネキー楽団でピアニスト兼アレンジャーとして働き、次にはユニバーサル・スタジオで音楽スタッフとして活躍。50年代～60年代のかけて100本を越す映画音楽に携わる。58年から音楽を担当したＴＶ『ピーター・ガン』ではグラミー賞を受賞。そして61年には映画『ティファニーで朝食を』で使われた「ムーン・リヴァー」でオスカーを獲得し、名実ともに20世紀を代表する映画音楽家となった。1994年6月にカリフォルニア州ビバリーヒルズで亡くなる。